La génomique imputée par TOPMed améliore l'atlas génomique du protéome humain dans le cerveau, le liquide céphalo-rachidien et le plasma

Dans la quête toujours en évolution pour démêler les complexités du corps humain, une équipe de scientifiques éminents a réalisé une percée remarquable, éclairant les fondements génétiques de la régulation des protéines à travers plusieurs tissus. Cette étude exhaustive, s'appuyant sur la puissance de la génomique imputée TOPMED, a considérablement amélioré notre compréhension du contrôle génétique du protéome humain dans le cerveau, le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le plasma.

Les chercheurs, s'appuyant sur leurs travaux antérieurs, ont désormais analysé un nombre stupéfiant de 1 300 protéines dans le cerveau, 869 protéines dans le LCR et 953 protéines dans le plasma, ce qui représente une augmentation considérable par rapport à leur étude précédente. Grâce au panel de référence TOPMED amélioré, ils ont été en mesure d'imputer un nombre remarquable de 8,4 millions de variantes génétiques de haute qualité, presque doublant le nombre de variantes examinées dans leur enquête précédente.

Les résultats sont véritablement remarquables. Dans le cerveau, l'équipe a identifié 38 régions génomiques associées à 43 protéines, dont 12 nouvellement découvertes. Dans le LCR, ils ont mis au jour un nombre étonnant de 150 régions génomiques liées à 247 protéines, avec 30 nouveaux loci. Et dans le plasma, ils ont révélé 95 régions associées à 145 protéines, 22 d'entre elles étant auparavant non identifiées.

Mais l'histoire ne s'arrête pas là. Les chercheurs sont allés plus loin, dénouant méticuleusement les signaux indépendants dans chaque locus, révélant l'architecture génétique complexe sous-jacente à la régulation des protéines. Dans le LCR seul, ils ont trouvé un étonnant 47 loci avec plus d'un signal indépendant, mettant en évidence la remarquable complexité du protéome humain.

Intrigant, l'équipe a également identifié de nombreux loci pléiotropes - des régions génétiques associées à plusieurs protéines - soulignant l'intricate toile de la régulation génétique. Le locus APOE sur le chromosome 19, par exemple, a été lié à un impressionnant 15 protéines dans le LCR, tandis que le complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) sur le chromosome 6 a été associé à 16 protéines dans le plasma.

En tant que témoignage de la portée clinique de l'étude, les chercheurs se sont plongés dans le potentiel relation causale entre les protéines identifiées et la maladie d'Alzheimer (MA). Employant la randomisation mendélienne et les analyses de colocalisation bayésiennes, ils ont découvert des preuves de causalité pour plusieurs protéines, y compris le cas intrigant de la cathepsine H. Cette protéase, trouvée être liée de manière causale au risque de MA dans tous les trois tissus, sert d'exemple primé de la façon dont cette étude révolutionnaire peut découvrir des voies moléculaires critiques sous-jacentes à des troubles neurologiques complexes.

Pour s'assurer que la communauté scientifique plus large puisse bénéficier de ces précieuses informations, les chercheurs ont soigneusement catalogué leurs découvertes et les ont rendues accessibles via le portail Web interactif Explorateur multi-omiques intégré de traits neurodégénératifs en ligne (ONTIME). Cette plateforme interactive permet aux chercheurs d'explorer les relations complexes entre les variantes génétiques, les niveaux de protéines et les associations de maladies, ouvrant la voie à de futures percées dans le domaine des neurosciences et au-delà.

Dans le monde en évolution de la génomique et de la protéomique, cette étude se démarque comme un phare d'espoir, démontrant le pouvoir des approches multi-omiques intégratives pour démêler les mystères intrigants du corps humain. En exploitant les dernières avancées en matière d'imputation et de bioinformatique, l'équipe de recherche a livré une ressource révolutionnaire qui promet de transformer notre compréhension du contrôle génétique du protéome humain, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques et à des solutions de soins de santé personnalisés.

Source : <https://www.nature.com/articles/s41597-024-03140-3>

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