NCOR1/2 et le récepteur des glucocorticoïdes orchestrent la fonction hépatique

Découverte Étonnante des Chefs d'Orchestre de la Fonction Hépatique: Une Découverte Fascinante

Dans une étude révolutionnaire publiée dans Nature Metabolism, une équipe de recherche dirigée par Mitchell Lazar a révélé une découverte remarquable sur le fonctionnement complexe du foie. Les conclusions mettent en lumière le rôle inattendu et crucial des co-régulateurs NCOR1 et NCOR2 (collectivement appelés NCOR1/2) dans l'orchestration de la fonction hépatique, avec des implications considérables pour notre compréhension des troubles métaboliques.

Traditionnellement, les protéines NCOR sont associées à leurs fonctions répressives dans le foie, travaillant de concert avec l'enzyme relâchant le chromatine HDAC3 pour réguler les programmes de lipogenèse. Cependant, cette nouvelle étude révèle une fonction auparavant non reconnue, indépendante de HDAC3 et activatrice de gènes, de NCOR1/2 qui est essentielle pour l'homéostasie du glucose.

Les chercheurs ont découvert que la déplétion de NCOR1/2 dans les foies de souris adultes a entraîné un début rapide de défaillance hépatique, caractérisé par une rate élargie, une fibrose, une stéatose et une inflammation. De manière surprenante, ce phénotype était plus sévère que celui observé dans les knockouts uniques, suggérant l'existence de cibles transcriptionnelles préalablement non identifiées de NCOR1/2.

Grâce à la séquençage de l'ARN, l'équipe a mis en évidence un rôle vital de NCOR1/2 dans l'activation des gènes essentiels pour la régulation du glucose, un fait confirmé par l'hypoglycémie sévère observée chez les souris knockout double de NCOR1/2 lors du jeûne. Mécaniquement, les chercheurs ont découvert que NCOR1/2 coordonnent la régulation de l'accessibilité du chromatine, en particulier sur les sites d'enhancer associés à la gluconéogenèse, et sont essentiels pour la liaison du récepteur du glucocorticoïde (GR) au chromatine des gènes de la régulation du glucose.

Cette découverte remarquable remet en question la perception à long terme des protéines NCOR en tant que seuls régulateurs répresseurs et souligne leur capacité inattendue à activer les programmes d'expression des gènes essentiels à l'homéostasie métabolique. Les conclusions ont des implications considérables, non seulement pour notre compréhension du complexe jeu entre les co-régulateurs et les récepteurs nucléaires dans la fonction hépatique, mais aussi pour les voies thérapeutiques potentielles.

Les chercheurs envisagent que cette nouvelle compréhension du rôle essentiel de NCOR1/2 dans la régulation de la réponse au jeûne puisse aider à aborder les effets hyperglycémiques indésirables souvent associés à la thérapie glucocorticoïde pharmacologique. En ciblant de manière sélective l'activation de la gluconéogenèse médiée par NCOR1/2, les approches futures pourraient soulager ces effets négatifs et améliorer la gestion des affections inflammatoires chroniques nécessitant un traitement à long terme par glucocorticoïdes.

Alors que le domaine de la recherche sur les co-régulateurs continue d'évoluer, cette étude de Hauck et coll. sert de puissant rappel de la versatilité et de l'importance de ces modulateurs transcriptionnels dans l'orchestration des voies métaboliques. Les connaissances acquises grâce à ce travail ouvrent de nouvelles voies pour l'exploration de la potential impliquant des expressions anormales de NCOR1/2 dans les pathologies hépatiques humaines, telles que la maladie du foie gras associée à la dysfonction métabolique (MASLD) et les troubles de la régulation du glucose. Avec ces conclusions, la scène est mise pour d'autres avancées dans notre compréhension des mécanismes complexes régissant la fonction hépatique et le développement de stratégies thérapeutiques innovantes ciblant les voies médiées par les co-régulateurs.

Source : <https://www.nature.com/articles/s42255-024-01028-5>

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